胰腺癌 （PDAC） 一直是医学上的难题，它恶性程度高，治疗效果往往不尽人意。在的微环境中，有两个免疫“主角”的互动对癌症发展影响重大：肿瘤浸润CD8+ T细胞 （CD8+ TILs） 和多形核髓源抑制细胞 （PMN-MDSCs，也就是俗称的中性粒细胞） 。以往，我们知道PMN-MDSCs会抑制CD8+ TILs的抗肿瘤活性，导致免疫治疗效果不佳，但并不清楚CD8+ TILs在此过程中还扮演着主动“献媚”的角色。

近日，南京大学魏继武团队在国际期刊Cellular & Molecular Immunology发表一项研究成果GLP1 alleviates oleic acid-propelled lipocalin-2 generation by tumor-infiltrating CD8+ T cells to reduce polymorphonuclear MDSC recruitment and enhances viral immunotherapy in pancreatic cancer，揭示了CD8+ T细胞在中的不为人知的“阴暗面”：免疫治疗激活的CD8+ TILs，竟然会主动释放一种叫脂质运载蛋白 2（LCN2）的物质，作为“招募信号”，把 PMN-MDSCs吸引到肿瘤微环境中，从而形成免疫耐受的环境，使得免疫治疗难以发挥作用。

CD8+ T细胞作为抗肿瘤免疫的关键执行者，通常在免疫治疗中发挥重要作用。然而，在胰腺癌微环境中，研究者发现免疫治疗激活的CD8+ T细胞竟然会促进多形核髓源性抑制细胞（PMN-MDSCs）的募集，从而抑制免疫治疗效果。在胰腺癌小鼠模型中，使用抗PD-1抗体或溶瘤腺病毒（AdV-Ctrl）进行免疫治疗后，尽管CD8+ T细胞在肿瘤组织内的浸润有所增加，但同时PMN-MDSCs的大量聚集，导致CD8+ T细胞功能受损，使免疫治疗未能达到预期的抗肿瘤效果。然而，令人费解的是，肿瘤微环境中PMN-MDSCs的募集高度依赖于CD8+ T细胞。在缺失CD8+ T细胞的小鼠中，PMN-MDSCs的浸润显著减少，而当重新输注CD8+ T细胞后，肿瘤中PMN-MDSCs的浸润又恢复到高水平，说明CD8+ T细胞在驱动PMN-MDSCs募集中起关键作用。

研究者们首次发现免疫治疗激活的CD8+ T细胞通过油酸（OA）积累触发溶酶体膜通透性（LMP），释放组织蛋白酶B（CTSB）激活NF-κB通路，上调LCN2表达，后者招募并活化PMN-MDSCs形成免疫抑制微环境。这一发现打破了传统认为PMN-MDSCs单向抑制T细胞的认知，填补了CD8+ T细胞代谢重编程如何主动促进免疫逃逸的机制空白，为破解免疫耐受微环境打开一扇新的门。

如何纠正CD8+ TIL的脂质堆积？研究团队注意到，CD8+ TIL和免疫激活的CD8+ T细胞膜的GLP-1受体 （GLP-1R） 表达显著上调，可能是T细胞应对代谢压力的一种适应性反应，通过激活GLP-1R信号通路来调节脂代谢，维持细胞功能。虽然GLP-1类似物是一种广泛用于治疗糖尿病和肥胖的药物，但有不少研究报道其降低脂质代谢的作用。这个发现提示研究团队，GLP-1可能有直接调节CD8+ T细胞的功能。确如所料，GLP-1受体激动剂（GLP-1RA，如利拉鲁肽）显著抑制CD8+ T细胞的脂肪酸合成，尤其是降低油酸（OA）水平。

研究者们尝试用GLP-1联合免疫治疗胰腺癌，然而却失望地发现，常规剂量的GLP-1并不能增强抗肿瘤效果，可能与GLP-1R在肿瘤外 （如肠道、胰腺等） 广泛表达而引起系统性给药潜在脱靶，导致肿瘤微环境药物有效浓度不足等原因有关。如何精准调控肿瘤微环境中的脂质代谢来提升CD8+ TIL的抗肿瘤效果？团队巧妙地将表达GLP1片段的基因整合到复制型的溶瘤腺病毒载体中 （AdV-GLP1） ，来完成肿瘤局部靶向代谢干预与多维度免疫重塑的作用，其在多种胰腺癌模型中展现出显著的疗效。

本研究第一作者是南京大学医学院博士生吴静怡、钱鹏和韩毅峰，董杰博士为该论文的共同通讯作者。

文章链接：https://www.nature.com/articles/s41423-025-01260-3

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